타크로리무스는 마크로라이드 칼시뉴린 억제제 입니다.
T 세포에서 T 세포수용체의 활성화는
일반적으로 세포내 칼슘을 증가시키며,
이는 칼모듈린을 통해 작용하여 칼시뉴린을 활성화합니다.
그런 다음 칼시뉴린은 T 세포의 핵으로 이동하고
활성화된 T 세포핵인자(NF-AT)를 탈인산화합니다.
그럼 IL-2 및 관련 사이토카인을 코딩하는 유전자가 활성됩니다.
Tacrolimus는 NF-AT의 탈인산화를 방지합니다. [23]
구체적으로, 타크로리무스 는 면역 필린 FKBP12 (FK506 결합 단백질)에 결합하여 펩티딜프롤릴 이성화효소 활성을 감소시켜 새로운 복합체를 생성합니다.
이 FKBP12-FK506 복합체는 칼시뉴린과 상호작용하고 이를 억제하여 T- 림프구 신호 전달과 IL-2 전사를 모두 억제합니다.
● 약동학
경구 타크로리무스는 위장관 에서 천천히 흡수되며 총 생체이용률 은 20~25%(5~67%로 다양함)와
1~3시간 후에 최고 혈장 농도 (C max )에 도달합니다.
특히 지방이 풍부한 식사와 함께 약물을 복용하면 흡수가 느려지고 생체 이용률이 감소합니다.
혈액에서 타크로리무스는 주로 적혈구와 결합합니다.
5%만이 혈장 에서 발견되며 ,
그 중 98.8% 이상이 혈장 단백질 에 결합되어 있습니다. [15] [26]
이 물질은 주로 CYP3A 를 통해 간과 장벽에서 대사됩니다. 순환에서 발견되는 모든 대사산물은 비활성입니다. 생물학적 반감기 는 매우 다양하며 청소율 의 차이로 인해 건강한 사람(평균 43시간)이 간 이식 환자(12시간) 또는 신장 이식 환자(16시간)보다 더 높은 것으로 보입니다 .
타크로리무스는 주로 대사 산물의 형태로 대변을 통해 제거됩니다. [15] [26]
습진에 국소적으로 바르면 타크로리무스는 생체 이용률이 거의 또는 전혀 없습니다. [15]
● 약리유전학
타크로리무스의 대사를 담당하는 주요 효소는 CYP3A5 입니다.
CYP3A5 단백질의 활성을 변화시키는 CYP3A5 내의 유전적 변이는 체내 타크로리무스 농도에 영향을 미칠 수 있습니다. 특히, 단일 염기 다형성 (SNP) rs776746(CYP3A5 *3/*3으로도 알려짐) 에서 G 대립유전자 에 대해 동형접합 성인 개체는 비기능성 CYP3A5 단백질을 가지고 있습니다.
G 대립 유전자의 빈도는 일부 아프리카 인구의 4%에서 백인 인구의 80-90%까지 전 세계적으로 다양합니다. [27]많은 연구에서 G 대립형질에 대해 동형접합인 개체는 G 대립형질에 대해 동형접합이 아닌 개체와 비교하여 더 높은 농도의 타크로리무스를 갖고 더 적은 양의 약물을 필요로 하는 것으로 나타났습니다.
타크로리무스의 목표 농도를 달성하는 것이 중요합니다. 농도가 너무 낮으면 이식 거부의 위험 이 있고,
농도가 너무 높으면 약물 독성의 위험이 있습니다.
● 상호작용
사이클로스포린과 마찬가지로 광범위한 상호 작용을 합니다.
타크로리무스는 주로 간 효소의 시토크롬 P450 시스템에 의해 대사되며 이 시스템과 상호 작용하여 시스템의 대사 활동을 유도하거나 억제하는 많은 물질이 있습니다. [15]
상호 작용에는 타크로리무스 혈장 농도를 증가시키는
자몽 과의 상호 작용이 포함됩니다.
감염은 이식 후 환자의 이환율과 사망률의 주요 원인이므로 가장 일반적으로 보고되는 상호작용에는 항균제와의 상호작용이 포함 됩니다 .
에리트로마이신 및 클라리스로마이신을 포함한 마크로라이드 항생제와 몇 가지 최신 항진균제,
특히 아졸 계열( 플루코나졸 , 보리코나졸 )은
사이토크롬 효소에 대한 경쟁을 통해
타크로리무스 수치를 증가시킵니다. [15]
4. 효능 효과
1. 장기 이식 후
시클로스포린 과 유사한 면역억제 특성을 갖지만
훨씬 더 강력합니다. 한 연구에서 타크로리무스를
사용한 면역억제는 시클로스포린 기반 면역억제제(30.7% 대 46.4%)에 비해 급성 거부 반응이 유의하게 낮다.
간이식 1년차의 임상 결과는 ciclosporin보다 tacrolimus가 더 좋다. [10] [11]
Tacrolimus는 일반적으로 스테로이드 , 마이코페놀레이트 및 바실릭시 맙 과 같은
IL-2 수용체 억제제를 포함한 이식 후 칵테일의 일부로 처방됩니다.
2. 습진 및 건선, 백반증
3. 기타
골수 이식 후 심한 불응성 포도막염
기무라병
안구 건조 증후군
● 프로토픽 연고
1. 건선(얼굴/간찰부)
건선은 만성 재발성 질환이므로 부작용이 적고 장기간 사용이 가능한 약제가 필요하다.
판상 건선의 국소 치료는 국소 스테로이드와 비타민 D 유도체를 사용하지만, 얼굴이나 간찰부 병변에서 스테로이드는 피부 위축 등의 부작용을 유발한다.
비타민 D 유도체는 효과가 다소 낮다는 단점이 있다. TCI는 분자량이 500 Dalton 이상(810~820 Dalton)으로 크기 때문에 건선의 두꺼운 판상 병변에서 흡수율이 낮으므로 효과가 감소한다.
얼굴, 간찰부는 각질층이 상대적으로 두껍지 않아 흡수가 잘 되기 때문에효과적이다.
부작용 없이 장기간 사용할 수 있다.
2. 백반증
전신 또는 국소 스테로이드 및 광선 치료 등의 다양한 치료 방법이 있다. 가장 많이 사용되고 있는 국소 스테로이드는 장기간 사용하면 다른 피부 위축이나 혈관 확장 등의 부작용을 유발한다.
세포 독성 T세포 및 멜라닌세포의 파괴와 연관성이 제시되면서 TCI가 백반증 치료에 사용될 수 있는 이론적 근거가 마련되었다. 치료 효과는 태양 광선 노출 부위(얼굴,목)에서 효과적이다.
국소 치료제의 저장소 역할을하는 모낭이 다른 부위에 비해 많아 TCI의 흡수가 증가하고, 자외선 노출에 의해 상승 작용을 나타낸다.
3. 편평 태선(구강/성기)
피부와 점막 병변의 치료는 스테로이드의 병변 내주사 또는 국소 도포가 사용된다. 구강이나 음부와같은 점막 병변은 피부 병변보다 치료에 반응 하지않고 흔히 재발하므로 병변이 장기간 지속된다. 그러므로 국소 스테로이드에 의한 피부 위축, 혈관 확장 등의 부작용이 흔하다.
TCI 도포는 구강 및 성기부의 편평 태선에서 효과적이며, 국소적인 불편감 이외에 부작용이 없으므로 스테로이드의 대체 치료제이다.
4. 지루 피부염
피지선의 활동이 증가된 부위(얼굴 중앙 부위)에 발생하는 염증성 질환이며, 호전과 악화를 반복하며 만성 경과를 보인다. TCI는 국소 스테로이드의 사용에 따른 피부 위축이나 혈관 확장 등의 부작용이 없기 때문에 장기간 사용이 가능하다. TCI는 면역 조절 작용에 의해 염증을 감소시켜 증상을 호전시킬뿐만 아니라, Malassezia species에 대한 항진균 작용(MIC 50: 16~32 ug/mL)이 있다. TCI의 치료 효과는 betamethasone과 유사하며, 치료 이후에 호전된 상태가 장기간 지속된다.
5. 주사
자외선이나 음주, 국소 스테로이드를 장기간 사용할 경우에 유발된다. 스테로이드에 의해 유발된 주사는 스테로이드를 중단하면 수축되어 있던 혈관이 확장되면서 병변이 악화된다. TCI는 국소 염증 반응을 조절하여 홍반 및 구진농포성 병변을 호전시키며, 치료 중단 시에도 증상을 악화시키지 않으므로 효과적이고 안전하게 사용할 수 있다.
6. 입주위 피부염
입 주변에 군집성 구진과 농포, 물집이 존재하는 만성 질환이다. 국소 스테로이드제, 화장품 등에 의해 유발된다. 스테로이드에 의한 병변은 스테로이드의 강도를 낮추거나 중지해야하므로, 재발이 흔하며, 만성 경과를 나타낸다. TCI로 입주위 피부염이 효과적으로 치료된 증례가 보고되고 있으며, 중단 시에도 급성 악화가 없으므로 스테로이드 대체약제이다.
5. 용법
복용량은 약물 투여 후 특정 시간에 목표 혈액 수준으로 책정됩니다.
6. 금기
1. 복용시
모유 수유
간 질환
면역억제
유아
전염병
피부암
폐암
올리구리아
임신
QT 간격 연장
햇빛 ( UV ) 노출
자몽 주스
2. 국소 사용
폐쇄 드레싱
알려진 또는 의심되는 악성 병변
Netherton 증후군 또는 이와 유사한 피부 질환
특정 피부 감염
7. 주의사항
8. 부작용
1. 경구 또는 정맥내 주사시
1) 부작용은 심각할 수 있으며
감염 , 심장 손상, 고혈압 , 시야 흐림 ,
간 및 신장 문제(타크로리무스 신독성 ),
고칼륨혈증 , 저마그네슘혈증 ,
고혈당증 , 당뇨병 , 가려움증 ,
폐 손상( 시롤리무스 도 폐 손상을 일으킴),
식욕부진, 불면증 , 후가역성뇌병증증후군 ,
착란, 허약, 우울 등의 다양한 신경정신과적 문제,
생생한 악몽, 경련 , 신경병증 , 발작 , 떨림 및 긴장증 . [19]
또한, 대상포진 또는 폴리오마 바이러스 감염과
같은 기존의 진균 또는 감염 상태의 심각성을
증가시킬 수 있습니다 .
2) 발암 및 돌연변이
이식편 거부반응을 줄이기 위해 면역억제제를 투여받는 사람들에서 악성 종양(암)의 위험 증가는 알려진 합병증입니다. [15]
가장 흔한 암은 비호지킨 림프종 [20] 과 피부암입니다.
위험은 치료의 강도와 기간과 관련이 있는 것으로 보입니다.
2. 국소 사용
1) 초기 적용시 작열감 또는 가려움증
햇빛과 열에 대한 민감도가 증가
2) 암 위험
Tacrolimus 및 pimecrolimus는
암 위험이 있는 것으로 의심되었지만
여전히 논란의 대상입니다.
FDA는 2005년 3월 동물 모델과 소수의 환자를 기반으로 한 이 약에 대해 건강 경고를 발표했습니다.
추가 인체 연구가 더 결정적인 결과를 얻을 때까지 FDA는 사용자에게 잠재적 위험에 대해 조언할 것을 권장합니다.
그러나 영국 피부과 의사의 현재 관행은 이것을 심각한 실제 문제로 간주하지 않으며 점점 더 이 새로운 약물의 사용을 권장하고 있습니다. [22]
9. 역사
화학적으로 Streptomyces tsukubensis 라는
박테리아 가 포함된 일본 토양 샘플의
발효액에서 1987년 처음 발견된
마크로라이드 락톤입니다 .
1975년 이스터 섬의 라파누이( Rapa Nui )에서 라파 마이신 (sirolimus) 이 발견되기 전에 발견된 최초의 마크로라이드 면역억제제 중 하나 입니다. [35]
토양 박테리아인 Streptomyces tsukubensis 에 의해 생성됩니다 . 타크로리무스 라는 이름은 " 츠쿠바 마크로라이드 면역억제제"에서 유래되었습니다. [37]
Tacrolimus 는 1994년에 미국 식품의약국 (FDA ) 에 의해 간 이식 에 사용하도록 처음 승인되었습니다 . 적응증은 신장 이식을 포함하도록 확장되었습니다. [40] 타크로리무스의 제네릭 버전은 2017년 미국에서 승인되었습니다. [41]
Tacrolimus는 2002년에 유럽 연합에서 중등도에서 중증의 아토피 피부염 치료용으로 승인되었습니다. 2007 년에는 성인의 신장 또는 간 동종 이식 환자의 이식 거부 반응 예방과 성인의 다른 면역억제제 치료에 내성이 있는 동종 이식 거부의 치료까지 적응증을 확대했다. 2009 년에는 성인 및 소아, 신장, 간 또는 심장 동종 이식 환자의 이식 거부 반응 예방 및 성인 및 어린이의 다른 면역억제제 치료에 내성이 있는 동종이식 거부 반응 치료까지 적응증을 확대했다. [44]
10. 기타
세계 보건 기구의 필수 의약품 목록에 있습니다.
● 판매사
이 약의 브랜드 버전은 Astellas Pharma 가 소유하고 있으며 매일 두 번 제공되는 Prograf라는 브랜드 이름으로 판매됩니다.
많은 다른 제조업체가 1일 2회 제형의 대체 브랜드에 대한 판매 승인을 보유하고 있습니다. [45]
시판 허가를 받은 1일 1회 제형에는
Advagraf(Astellas Pharma) 및 Envarsus(미국에서는 Veloxis Pharmaceuticals)
국소 제형은 Protopic이라는 이름으로 LEO Pharma에서 판매됩니다. [45]
● 강의영상
https://youtu.be/VuSUr6Y7SP8
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