10. 기타 

● GLP-1 and the kidney: from physiology to pharmacology and outcomes in diabetes

Nature Reviews Nephrology volume 13, pages605–628 (2017)





인크레틴 GLP-1(glucagon-like peptide 1)과 GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide)는 인슐린 분비를 강화하고 광범위한 생리적 작용을 통해 포도당 대사에 기여하는 장 유래 호르몬입니다.



인크레틴 불활성화 효소 디펩티딜 펩티다제 4(DPP-4)의 억제제 및 DPP-4 내성 주사용 GLP-1 수용체 작용제가 제2형 당뇨병(T2DM)의 고혈당증 치료를 위해 개발되었습니다.



GLP-1 및 기타 장 유래 호르몬은 신장 및 위장관에서의 전해질 수송뿐만 아니라 섭식 및 음주 행동에 영향을 미침으로써 전해질 및 체액 항상성을 직간접적으로 조절할 수 있습니다.



GLP-1 수용체(GLP-1R) 작용제와 DPP-4 억제제는 T2DM에서 중첩되고 뚜렷한 메커니즘을 통해 나트륨 이뇨를 증가시키고 당뇨병 관련 사구체과여과 설정에서 신장 혈류역학을 약간 개선할 수 있습니다.



인크레틴 기반 요법은 신장 생리학에 직접적으로 영향을 미치고 T2DM에서 신장 위험을 감소시킬 수 있는 간접적인 대사 및 혈역학적 작용을 하는 것으로 보입니다. 이러한 포도당 독립적 신장 보호 작용을 확인하는 데 상당한 관심이 있습니다.



임상 시험의 데이터에 따르면 GLP-1R 작용제와 정도는 덜하지만 DPP-4 억제제는 개선된 혈당 조절의 효과 이상으로 대리 신장 종말점을 약간 개선합니다.





● GLP-1 Receptor Agonists: Beyond Their Pancreatic Effects

Front. Endocrinol., 23 August 2021



글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)은 인크레틴 분비 분자입니다. GLP-1 수용체 작용제(GLP-1RA)는 체중 감소, 섬 β 세포 보호, 섬 β 세포 증식 촉진 및 최소 부작용과 같은 특성으로 인해 제2형 당뇨병(T2DM) 치료에 널리 사용됩니다. 연구에 따르면 GLP-1R은 췌장 및 기타 조직에 널리 분포되어 있으며 신경 염증 감소, 신경 성장 촉진, 심장 기능 개선, 식욕 억제, 위 배출 지연, 혈중 지질 대사 조절 및 지방 침착 감소와 같은 여러 생물학적 효과가 있음이 밝혀졌습니다. 또한 GLP-1RA는 신경 보호, 항 감염, 심혈관 보호 및 대사 조절 효과가 있어 좋은 응용 가능성을 보여줍니다. T2DM 환자에서 GLP-1RA와 종양 형성, 발달 및 예후 사이의 관계에 대한 관심이 높아지고 있습니다.





GLP-1(Glucagon like peptide-1)은 1983년에 두 번째로 확인된 인크레틴이다. 처음 확인된 인크레틴은 위산 분비를 억제하는 활성을 가진 위 억제 펩티드(GIP)로 돼지 소장에서 분리되었다( 12 ). 간단히 말해서, GLP-1은 GLP-1(7-36 아미드)과 GLP-1(7-37)의 두 가지 활성 형태로 인체에 존재하며 GLP-1(7-36 아미드)의 비율이 더 높습니다( 8 , 9 ). 천연 GLP-1의 반감기는 매우 짧습니다. 종에 따라 반감기는 약 1~2분( 13). 이에 대한 두 가지 이유가 있습니다: (1) 디펩티딜-펩티다제 4(DPP-4)에 의해 인식된 후, GLP-1은 친화력이 낮은 GLP-1(9-36) 아미드로 절단됩니다. (2) 신장 청소. 글루카곤 유사 펩티드-1 수용체(GLP-1R)는 G 단백질 결합 수용체의 B 계열의 구성원입니다. 췌장에서 GLP-1과 GLP-1R의 상호작용은 주로 cAMP-PKA 경로를 통해 작용하는 것으로 알려져 있다. 보다 구체적으로, GLP-1과 GLP-1R의 상호작용은 아데닐레이트 시클라제(AC)를 활성화시켜 ATP가 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)로 전환되도록 자극하여 cAMP의 농도를 증가시킨다. 차례로, cAMP는 단백질 키나아제 A(PKA) 및 Rap 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자 4(RAPGEF4, EPAC2라고도 함)를 추가로 활성화합니다( 14 ). 활성화된 PKA는 ATP 의존 K + 를 닫을 수 있습니다.채널 및 세포막을 탈분극시키는 동시에 전압 의존성 Ca 2+ 채널을 활성화하여 Ca 2+ 유입 및 활동 전위 생성을 유발합니다( 15 ). 또한 PKA는 이노시톨 삼인산(IP3)을 활성화하여 Ca 2+ 방출을 촉진할 수도 있습니다. 활성화된 EPAC2는 IP3 및 디아실글리세롤(DAG) 경로를 활성화하고 Ca 2+ 의 방출을 촉진하는 Ras 단백질 1 및 포스포리파제 C를 추가로 활성화할 수 있습니다 ( 16 ). 이러한 모든 경로는 결국 세포 내 Ca 2+ 증가로 이어집니다.ATP의 미토콘드리아 합성을 촉진하고 세포외 배출을 통해 인슐린 입자를 혈액으로 방출합니다. 췌장 외에도 GLP-1R은 폐, 신장, 중추 신경계, 심혈관계, 위장관, 피부 및 미주 신경을 포함한 신체의 다양한 조직에 널리 분포되어 있습니다 . GLP-1R의 이러한 분포 범위는 생물학적 기능의 다양성과 중요성을 더욱 강조합니다.



글루카곤 유사 펩티드-1 수용체 작용제(GLP-1RA)는 최근 몇 년 동안 T2MD의 치료에 널리 사용되는 새로운 혈당 조절 약물입니다. GLP-1R의 광범위한 분포로 인해 GLP-1RA도 광범위한 약리학적 효과를 갖는다. 현재 기존의 GLP-1RA는 주로 폴리펩티드와 비폴리펩티드의 2가지 유형을 포함한다( 18 ). 펩타이드 작용제는 아미노산 서열의 유사성에 따라 크게 GLP-1과 유도체, 엑센딘-4와 유도체로 나뉜다. 일반적인 GLP-1RA는 표 1 에 나열되어 있습니다 . 혈당 수치를 낮추는 것 외에도 그림 1 과 같이, GLP-1RA는 또한 여러 인간 조직에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. T2MD의 위험을 줄이기 위해 승인된 Liraglutide는 또한 확립된 CVD가 있는 성인의 주요 심혈관 사건의 위험을 줄이는 것으로 밝혀졌습니다( 19 ). 이에 따라 미국당뇨병학회 가이드라인에서는 알려진 죽상경화성 심혈관질환 환자에게 적합한 메트포르민 다음의 2차 약제로 권고하고 있다( 20 ). 또한 liraglutide는 PI3K/AKT 및 ERK 1/2 신호 경로를 억제하여 고혈당증 유발 혈관 평활근 세포의 비정상적인 증식을 감소시키는 것으로 보고되었습니다( 21). GLP-1RA의 대사 조절 기능으로 인해 비만, 간 질환 및 기타 대사 기능 장애 질환과 같은 다른 질환의 치료에도 고려되었습니다( 22 ).













● 삭센다



미국 FDA는 지난 2014년 12월 삭센다를 비만 보조치료제로 허가했고 이듬해인 2015년 3월 유럽도 같은 내용으로 승인을 마쳤다. 국내에서도 지난달 21일자로 적응증을 획득했다.



적응증을 보면 삭센다는 성인 비만 환자에게 식이요법의 보조요법으로 사용할 수 있다. 단순 비만인 경우 초기 체질량지수(BMI)가 30㎏/㎡이면 투여할 수 있다. 



또 한 가지 이상의 체중 관련 동반질환 예를 들어, 이상혈당증(당뇨병 전 단계(pre-diabetes) 

또는 제2형 당뇨병, 고혈압 또는 이상지질혈증이 있으면서 초기 체질량지수(BMI)가 27㎏/㎡ 이상 30㎏/㎡ 미만인 과체중 환자도 가능하다. 

단 일반적 당뇨병 치료용량보다는 두 배 높은 3.0mg을 사용한다.



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