- 닥터오라클 권한솔 학술연구원
(서울대학교 생명과학과 석사)
성장인자
(growth factor)
성장인자들은 이동, 증식 및 분화와 같은 상처 치유 과정에 필요한 세포 반응을 조절하는 내인성(endogenous) 신호 분자입니다. 몸에 상처가 생겼을때에 분비되어 조직의 재생을 촉구함과 동시에 콜라겐 생성을 돕는 등 여러 방면으로 활용할 수 있어 의약품으로 개발되었을 뿐만 아니라 화장품 영역에서 동시에 활발하게 사용되고 있는 원료입니다. 뛰어난 상처 치유 효능으로 화상이나 피부 궤양 등의 치료제로서 사용되어져 왔으나, 대량 생산의 원천 기술인 유전자 재조합 기술이 발전함에 따라 본래의 상처치유 효능에서 노화방지 화장품으로도 응용되어 국내외 여러 화장품 업체에서 화장품 원료로 이용하고 있습니다.
성장인자는 1980년대 초 유전자 재조합 및 미생물 배양을 이용하여 인공적으로 생산하는데 성공하였습니다. 이후 유전자 재조합 기술은 EGF, 성장호르몬, B형 간염백신 등 여러 종류의 의약품/화장품 원료 생산에 이용되고 있습니다. 성장인자들은 천연 치유 인자로 인체에 자연적으로 존재하며 조직의 복구와 새세포 증식 촉진 등 노화 억제 뿐만 아니라 새로운 세포 증식을 유도함으로 전체적으로 개선되거나 복구된 효과를 관찰 할수 있으며, 일시적인 증상이 아니라 새로운 세포 재생으로 인한 전반적인 개선이 선명합니다. 전반적인 개선이라함은 미백, 탄력 주름개선, 보습의 항목을 포함하며, 이는 피부에 상조하였던 질환의 종류에 상관없이, 그 원인을 해결함으로 개선효과가 확실합니다. 이렇듯 성장인자는 문제의 원인을 근본적으로 개선하여 그 효과가 뚜렷할 뿐만 아니라, 인체 성분이여 자연에 존재하는 천연 치유 인자라 부작용이 없는 큰 두 장점이 있습니다.
2013년도 단국대 인하대 공동 연구진이 Biomaterials Research에 발표한 대표적 성장인자 전달 방법 도면화
성장인자들은 스테로이드계 호르몬이기도 하며 단백질의 형태를 띄기 때문에 분자적 구조로 인하여 In vivo에서 사용할 시 낮은 안정성과 상피층이 노출된 상처 병변 이외의 주변 피부를 통한 흡수는 제한적인 것이 단점이며, 표면에 닿더라도 삼출작용으로 인하여 제거 됩니다. 그래서 상처 재생에 대한 특이적인 효능은 병태생리학적으로 값어치가 있더라도, 그것을 활용하는 데에 있어서 여러 어려움을 겪고 있는 상황입니다. 때문에 화장품 조성분으로서 성장인자를 다용도로 활용하기 위하여 해당 성장인자에 변화를 주어 안정성을 높이거나, 함께 사용할 수 있는 전달 물질도 함께 개발되어 지는 실정입니다. 근래에는 성장인자들을 원하는 위치(target site)로 전달하기 위하여 세련된 약물 전달 시스템(drug delivery systems DDSs)가 개발되어 전달이 완료 되기 까지 성장인자가 도달 이전에 열화되는 것을 막거나, 시기 적절한 때에 목표 위치로 전달이 되도록 도와주는 시스템 또한 개발 되고 있는 실정입니다. 성장인자 전달체로서 마이크로(단위)-, 나노(단위)-로 분자 크기 특이적 시스템이 있으며, 생체골격(scaffolds) 그리고 하이드로겔에 섞어 흡수를 돕는 등 소재는 다양합니다.
진화상으로 알을 낳는 난생동물이 새끼를 직접 낳는 태생동물로 변하면서 나타난 태반은 임신 중 모체의 자궁 내에 임시로 만들어지는 원반 모양의 장기로, 태아를 감싸고 있는 양막과 자궁을 연결하는 곳에 위치하며 태아의 각종 장기 역할을 대행합니다. 이러한 태반의 성분으로 알려진 것은 아미노산, 비타민, 미네랄, 항체, 효소, 핵산 등이 있는데 이들 성분 중에서도 성장인자 단백질은 생명공학적으로 값어치가 높이 평가된 성분입니다. 최근 들어, 성장인자 단백질의 세포활성화 기능에 주목하여 이를 화장품에 사용한 제품들이 개발되고 있는 실정입니다.
성장인자는 여러가지 종류가 있으며 모두 각각의 기능이 있다. 그리고 성장인자 종류별로 나뉘어서도 계통별로 나뉘어 그 수가 굉장히 많다. 예를 들어 FGF라고 해도, 계통학적으로 분류할 시 총 20개의 FGF 종류가 각각 산출된다.
아미노산 서열에 따른 FGF 계통적 분류 (Fernig et al. 2016)
1. 성장인자의 작용 원리
그림 1. 성장인자 작용 원리를 각 도면화함.
좌측 상 파랑부터 시계방향으로 Intracrine, Paracrine, Endocrine, Autocrine. 세포 성장을 자극하는 천연 성분으로 세포 성장 외에도 세포 증식, 치유와 세포 분화를 돕는 성분입니다. 일반적으로 단백질(펩티드; peptides)이나 스테로이드계 호로몬의 구조를 띕니다. 성장 인자들은 각종 세포 과정 조절에 유의합니다.
상세히 설명드리자면, 성장 인자는 전형적으로 세포 사이의 신호 분자로 작용합니다. 표적 세포 표면의 특정 수용체에 결합하는 사이토카인과 호르몬 등으로 있으며, 세포표면의 특이적 수용체와 결합하여 세포핵 내에 있는 유전자에 신호를 전달하고 그 신호를 받은 유전자는 세포들의 세포증식과 콜라겐 생성을 촉진시킴으로서 주름개선, 피부탄력 개선 등의 효과를 기대할 수 있게 됩니다. 간혹 세포 분화 및 성숙을 촉진하기도 하는데, 이는 성장 인자에 따라 다릅니다. 표피 성장인자(EGF)는 골 형성 분화를 향상시키기도 하지만, 섬유 아세포 성장인자 및 혈관 내피 성장 인자는 혈관 분화를 자극하여 혈관 생성을 촉진 시키기도 합니다.
이렇듯 성장인자 단백질은 세포의 증식, 사멸, 분화에 중요한 역할을 합니다. 상처(또는 병증) 부위 등에 성장인자단백질을 공급하면, 환자의 상처(또는 병증) 부위 주변에 존재하는 줄기세포 또는 일반세포들의 조직재생을 촉진시켜 상처부위를 회복시킬수도 있습니다. 다시말해, 성장인자단백질들은 기능이 떨어진 세포를 자극, 세포분열을 촉진시켜, 그로 인해 신진대사가 활발해지고, 병들거나 노화된 세포는 건강한 세포로 바뀌게 되는 것입니다. 성장인자 단백질은 세포의 기능을 회복시켜 주는 역할을 합니다. [일반인 견해 부분] 전형적인 건어물녀인 저자는 온라인 화장품 쇼핑을 즐겨하는 편인데요. 전성분 확인이 간편하여 자주 애용하는 쇼핑 방법입니다. EGF 함유 제품군은 타 제품군 보다도 높은 가격 때문에 망설였습니다. 하지만 EGF의 구체적인 효능을 알게 되었을 땐 현재 화장대에 화장품들이 허무할 정도였습니다. EGF는 보습이나 윤기부여와는 차원이 다른 기능성 성분이기 때문입니다.
[전문가 견해 부분] “성장인자는 세포의 성장을 촉진할 수 있는 능력을 가진 천연 물질로서 단백질이나 스테로이드계 호르몬의 성분으로 세포의 성장 뿐만 아니라 세포의 대사 과정을 조절하는, 생물학적으로 값어치가 높은 물질입니다. ” - 노영우 오라클피부과의원 대표원장
2. 성장인자의 노화
주름은 피부가 늙어감에 따라 세포들의 재생이 느려지면서 피부탄력이 떨어지고 모공이 넓어지고, 두꺼워진 각질로 인해 모공 사이는 노폐물이 가득 차게 되어 생성됩니다. 또 다른 노화 진행 방식은 피부 하부조직을 지지하고 있는 단백질인 콜라겐과 관련이 있는데, 나이가 들수록 콜라겐을 분해시키는 유전자들이 적정기준을 넘어서 활발하여져 피부 하부를 지지하는 콜라겐층이 붕괴되며 점점 더 많은 주름이 생기게 됩니다.
이러한 노화 과정을 막기 위해 1세대 광물 화장품이 등장하였으며, 2세대 천연화장품 3세대 항산화 화장품을 이어 4세대 줄기세포활성화제 화장품으로 진화하였습니다. 4세대 화장품 시장의 중요 줄기세포활성화제 성분인 EGF(Epidermal Growth Factor)는 콜라겐 합성을 촉진시킬 뿐만 아니라 세포 분열을 촉진시켜 새 세포 생성율을 증가하는 등 노화과정 억제에 효과적이여, 피부 화장품 조성분으로서 활용되어 왔습니다. 인체 자가적으로도 EGF를 생산하기도 하는데, 인체의 EGF 생산은 25세 이후부터 감소하게 됩니다. 하지만 화장품으로 공급하게 되면 피부 재생주기가 정상화 되며, 새로운 피부세포가 지속적으로 공급되어 모공은 다시 좁혀지고 두꺼워진 각질은 빠르게 탈락되게 되며, 피부세포들이 활발하게 생성되어 피부 속 기미와 주근깨가 자리 잡지 못하게 도와줍니다.
3. EGF 란?
EGF는 Epidermal Growth Factor의 약자로 표피 성장 인자입니다. 현재 화장품 원료로 가장 많이 사용되고 있는 성장인자 성분이기도 합니다.
이는 피부 세포에서 자연적으로 발생하는 단일 사슬군이기도 하며, 당화되지 않은 단백질(non-glycosylated protein)로 피부에 자연적으로 생성 됩니다. 주요 목적은 DNA 합성과 세포 증식을 촉진하여 우리의 피부를 치유하는 것입니다. 세포 표면에 위치한 EGFR(EGF 수용체)와 결합하면 그 둘의 조합이 궁극적인 세포 증식, 분화와 생존률을 증가에 관여하는 모든 신호 전달 경로를 즉각적으로 활성화 합니다.
EGF는 인체의 자연적 치유 인자로서, 피부 뿐만 아니라 각막, 대장과 점막 상처를 복구하는데 도움이 됩니다. 1962년 미국의 스탠리 코헨(Stanley Cohen) 박사와 리타 레비-몬탈치니(Rita Levi-Montalcini)는 쥐의 턱밀샘에서 EGF를 최초로 분리하는 데 성공하였을 뿐만 아니라, EGF성분이 세포의 증식, 분화, 생존을 촉진한다는 점을 밝혀냈습니다. 이로 코헨박사와 레비-몬탈치니 박사는 EGF를 최초로 발견한 생물학자 생화학자 노벨 의학상을 수상했습니다. 연구내용에 따르면 EGF는 세포의 분열을 유도해 세포의 성장을 촉진시킬 뿐만 아니라 콜라겐 합성을 촉진하였습니다. 그리고 해당 발견은 의약뿐만 아니라 미용분야에서도 그 값어치가 무궁무진하였습니다. 주름은 피부가 늙어감에 따라 세포들의 재생이 느려지면서 피부탄력이 떨어지고 모공이 넓어지고, 두꺼워진 각질로 인해 모공 사이는 노폐물이 가득 차게 되어 생성됩니다. 또 다른 노화 진행 방식은 피부 하부조직을 지지하고 있는 단백질인 콜라겐과 관련이 있는데, 나이가 들수록 콜라겐을 분해시키는 유전자들이 적정기준을 넘어서 활발하여져 피부 하부를 지지하는 콜라겐층이 붕괴되며 점점 더 많은 주름이 생기게 됩니다.
이러한 노화 과정을 막기 위해 1세대 광물 화장품이 등장하였으며, 2세대 천연화장품 3세대 항산화 화장품을 이어 4세대 줄기세포활성화제 화장품으로 진화하였습니다. 4세대 화장품 시장의 중요 줄기세포활성화제 성분인 EGF(Epidermal Growth Factor)는 콜라겐 합성을 촉진시킬 뿐만 아니라 세포 분열을 촉진시켜 새 세포 생성율을 증가하는 등 노화과정 억제에 효과적이여, 피부 화장품 조성분으로서 활용되어 왔습니다.
인체 자가적으로도 EGF를 생산하기도 하는데, 인체의 EGF 생산은 25세 이후부터 감소하게 됩니다. 하지만 화장품으로 공급하게 되면 피부 재생주기가 정상화 되며, 새로운 피부세포가 지속적으로 공급되어 모공은 다시 좁혀지고 두꺼워진 각질은 빠르게 탈락되게 되며, 피부세포들이 활발하게 생성되어 피부 속 기미와 주근깨가 자리 잡지 못하게 도와줍니다.
4. FGF2 란?
FGF2는 basic fibroblast growth factor(bFGF)라고도 하며, FGF-β라는 명칭을 가진 염기성 섬유아세포 성장인자로 일종의 신호분자입니다. FGF2는 FGF2 유전서열에 endcoding 되어 있습니다 (Scyhlessinger et al. 1990& Kim et al. 1998).
1939년도 Trowell과 Willmer의 연구에서 닭세포의 세포분열 관찰 중에 FGF로서 최초로 구분지어졌으며 뇌세포 분열 관찰 중에 섬유아세포에 활성화된 분자로 다른 성장인자들도 함께 분류되었는데 각 FGF-1, FGF-2로서 훗날 Burgess와 Maciag에 의해 분류되었으며, 뇌 뿐만 아니라 다른 조직을 검사하였을 때도 FGF-2 분자 빈도수가 가장 높았습니다 (Burgess and Maciag 1989, Fernig and Gallagher 1994, Fernig et al. 2016). 후 30여년 뒤에 소과의 뇌하수체 정제물에서 섬유아세포가 성장인자로 인하여 활성 되는 과정을 관찰하였으며, 해당 성장인자를 “섬유아세포 성장인자”로 명명하였습니다(Rudland et al. 1974). FGF는 섬유아세포 생성 촉진 시킬 뿐만 아니라 다른 여러 효능이 있습니다. 암세포의 전형적인 특징 중 하나인 통제되지 않은 증식(uncontrollable proliferation) 관련하여 여러 선행연구들이 진행되어 졌습니다 (Hanahan and Weinberg 2000).
FGF 신호전달 체계는 표면 신호 변환 수용체(FGFRs)와 두개의 각기 다른 접합 수용체 그리고 결합반응을 유발하는 Klothos(효소)와 GAG-heparan sulfate(GlcNAc; GlcNS-S, GlcUA)와 함께 결합하여 작용합니다.
(The core of the FGF communication system comprises a family of ligands, the FGFs, a family of cell surface signal transducing receptors, the FGFRs, and two distinct co-receptors, the Klothos and the glycosaminoglycan heparan sulfate, which is the physiologically relevant polysaccharide; heparin is often used as its experimental proxy, but has important structural differences.)
아미노산 서열에 따른 계통발생학적 분류입니다 (Phylogenetic relationship of the FGFs based on amino acid sequence.) 총 일곱가지 종류로 재분화 되어 있으며 분자 길이는 각 FGF 간의 진화 관계와 직접 관련되어 있다고 합니다. 화장품 성분 관련하여 중요하게 고려해야 할 것은 FGF-2입니다. (Fernig et al 2016)
FGF2 관련 논문 간략화.
5. IGF 란?
Insulin-like growth factor의 약자로 인슐린유사성장인자라고 합니다. INCI 명으로 rh-ollgopeptide-2라고 하며, somatomedin이라고 불리기도 하였습니다. 펩타이드 호로몬으로 성장을 촉진시키기도 하지만 인슐린과 유사하여 혈액 당 농도를 감소하기도 합니다 (하지만 인슐린의 효능만큼 효율적이지는 않다고 합니다). 인슐린은 성장을 자극하여 촉진시키는 것이 주 효능이며, 다른 성장인자(예를 들어, EGF, PDGF, NGF) 들와 효능의 여러 부분이 겹치나, 인체 내부에서 그 대사기전이 가장 명확히 규명된 성장인자 이기도 합니다.
IGF-1, IGF-2로 총 2 종류의 IGF가 있으며, 이름이 비슷하기는 하나, 결합하는 조직이나, 활성화하는 수용체가 다릅니다. 본 기능이 세포 성장에 있으며, 조직 구성 세포 성장을 촉진시키는데, 간조직세포 성장에 특화되어 있으며, 간은 IGF-1 분자의 합성 뿐만 아니라 분비도 합니다. 이렇게 분비된 IGF-1은 (뼈 조직 포함) 세포크기와 세포량을 증가 합니다. IGF-1의 혈청 함량은 아동기를 지나며 점차 증가하는데, 사춘기 시기에 정점을 찍으며, 그 시기를 중점으로 감소하게 됩니다. 안티에이징, 안티-링클 과도 같은 역할을 맡게 됩니다. IGF 유일히 대사기전 작용을 하는 것은 아니며, SBP라고 하는 단백질(serum beinding protein)이 IGF로 하여금 작용을 활성화하거나 억제합니다.
하지만 모든 IGF가 좋은 것은 아니며 2017년 Annals of Dermatology에 소개된 국내 연구진의 연구 결과에 따르면 IGF를 피부에 도포시 피지샘세포로 하여 세범 생성량을 촉진 시켰을 뿐만 아니라, 염증 생물지표(biomarker)들의 발현양을 증가하였습니다 (Lee et al. 2017). 이 외에도 암세포의 증식에 관여하기도 하고, 암세포 대사기전을 조절하기도 하여, 암 연구 관련 하여 활발한 연구가 진행 되어져 왔습니다 (Amin et al 2017).
6. KGF란?
FGF7이라고도 알려진 Keratinocyte Growth Factor는 케라틴세포성장인자입니다. INCI 명칭 rh-Polypeptide-3라고 하며, 다양한 유형의 상피 세포에 대한 강력한 유사체 이며, 세포이동 및 분화를 조절하고 스트레스 조건하에서 다양한 자극으로부터 보호합니다.
Parlifermin이라는 의약성분으로 스웨덴 제약회사 Biovitrum에서 Kepivance라는 브랜드명의 의약품으로서 제조하고 있으며, 해당 의약품은 대장과 구강내 표피 세포의 증식을 자극하여 혈액-질환-암환자들에게 중점적으로 제조됩니다. 그 이유는 혈액쪽 항암치료시 골수이식 요법의 일부로서 고농도의 화학성분과 방사선에 노출되는데 이는 점막염(mucositis)의 원인이 됩니다. 그래서 점막염은 혈액질환 관련 암환자들이 항암치료의 부작용으로 걸리게 되는 필수질환이기에 Parlifermin을 사용하게 되는데, 사용시 심각한 정도의 점막염이라 할지라도 국소부위의 세포를 보호하고, 세로운 표피 세포가 자라나도록 자극하여, 점막염이 지속되는 기간과, 감염 빈도수를 감소시킵니다(van den Brink et al. 2013.)
7. 효능
주름, 피부 재생, 탄력, 혈관 형성 활성화, 미백, 피부 생기, 항염, 세포벽 강화
8. 부작용
모든 성장인자군은 아니지만 간혹 암 세포의 불규칙한 증식 유도하거나, 염증 유발인자들을 활성화하는 성장인자군이 있어 암 관련 연구분야에서 활발히 다뤄지고 있는 주제이기도 합니다.
9. 기타
헤파린은 fgf가 fgf수용체에 상호작용하도록 도우며 헤파린이 없을 때 fgf가 fgf수용체 상호작용 하기 위해서는 fgf 자체적인 농도가 높아야 한다는 연구결과도 있었습니다. (Fibroblast growth factors act in concert with heparin sulfate (HS) or heparan sulfate proteoglycan (HSPG) and possibly other cell surface proteoglycans (syndecan family) to activate FGFRs. In the absence of heparin sulfate, FGFs can activate their receptors but only at high concentrations in most cells.) 상처치유는 각 복잡한 과정으로 이루어져 있으며, 해당 과정에 관여하는 여러 인자들이 상처 재생에 중요하게 작용하게 됩니다. 상저 재생 과정에는 각기 다른 여러 종류의 특이적 사이토카인과 특정 성장 인자들이 특정 수용체 및 성장인자와 세포외기질과 목표 위치(target site) 와 상호작용하는 것이 필수입니다. 하기는 상처 재생 과정(4 cascades of healing)을 도면화 하였습니다.
참고문헌:
Amin et al. 2017. Type I insulin-like growth factor receptor signaling in hematological malignancies. Oncotarget. Retreived from (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5352101/)
Van den Brink et al. 2013. [Review] Clinical applications of palifermin: amelioration of oral mucositis and other potential indications. Journal of Cellular and Molecular Medicine.
Retreived from (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jcmm.12169)
De la Garza-Ramos et al. 2015. Epidermal growth factor enhances osteogenic differentiation of dental pulp stem cells in vitro. Head Face Med. Retreived from (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26334535)
Fernig et al. 2016. Fibroblast growth factors as tissue repair and regeneration therapeutics. PeerJ. Retrieved from (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4715458/)
Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2000). The hallmarks of cancer. cell, 100(1), 57-70.
Kim et al. 1998. Assignment of the human basic fibroblast growth factor gene FGF2 to chromosome 4 band q26 by radiation hybrid mapping. Retreived from (https://www.karger.com/Article/Abstract/15129)
Lee et al. 2017. Insulin-Like Growth Factor-1 Increases the Expression of Inflammatory Biomarkers and Sebum Production in Cultured Sebocytes. Synapse. Retreived from (https://synapse.koreamed.org/search.php?where=aview&id=10.5021/ad.2017.29.1.20&code=0140AD&vmode=FULL)
Oliveira et al. 2017. In Vitro Effects of the Phytocomplex TrichoTechTM on Human Fibroblasts: Proliferative Potential and Effects on Gene Expression of FGF-7 and FGF-10.
Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications. Retreived from (https://file.scirp.org/pdf/JCDSA_2017011915152013.pdf)
Rudland et al. 1974. Growth control in cultured mouse fibroblasts: induction of the pleiotypic and mitogenic responses by a purified growth factor. Proceedings of the National Academy of Sciences, 71(7), 2600-2604.
Scyhlessinger et al. 1990. Cloning and expression of two distinct high-affinity receptors cross-reacting with acidic and basic fibroblast growth factors. EMBO J. Retreived from (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC551973/) Tiger. 2011. Insulin-like growth factor. Encyclopædia Britannica. Retreived from (https://www.britannica.com/science/insulin-like-growth-factor)
Yoon et al. 2017. [Review] Advanced Growth Factor Delivery Systems in Wound Management and Skin Regeneration. Molecules. Retreived from (https://www.mdpi.com/1420-3049/22/8/1259/htm)
[리뷰] Kaushik et al. 2019. Recent Advances in Non-Conventional Antimicrobial Approaches for Chronic Wound Biofilms: Have We Found the ‘Chink in the Armor’?. Biomedicines. Retreived from (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6631124/) 리뷰 논문으로 피부 상처 생겼을 시에 상처 치료 요법으로 사용되는 다양한 방법들이 설명됨. Probiotics, 줄기 세포 등 여러가지 논문 자료가 축약됨
댓글목록
등록된 댓글이 없습니다.
회원에게만 댓글 작성 권한이 있습니다.